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    作者:朱漢斌 苗瑋昱 來源:科學網 www.sciencenet.cn 發布時間:2019/6/26 15:50:11
    選擇字號:
    中科院廣州生物院等
    研究發現增強谷氨酸激酶活性可殺死結核菌

    殺死Mtb的作用機制示意圖。

    中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院張天宇、劉勁松團隊聯合廣州市胸科醫院、深圳市第三人民醫院,以及瑞典奧爾巴諾瓦大學等單位合作發現增強而非抑制谷氨酸激酶(glutamate kinase,GK)活性可殺死結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb),簡稱結核菌。相關研究6月14日在線發表于《細胞—化學生物學》。據悉,張建存和朱強課題組給予了大力協助。

    結核?。╰uberculosis,TB)是由Mtb引起的致死性疾病。根據世界衛生組織2016年以來公布的數據顯示,TB已經重新持續成為世界第一大傳染病,每年新發病例超過1000萬人,造成死亡的人數持續在160萬人。

    “近幾年來,隨著耐藥Mtb、Mtb與HIV共感染以及其他免疫力下降人群感染Mtb不斷增加等,TB死灰復燃。為此,研發高效、低毒的新型抗TB藥物迫在眉睫。”張天宇說,目前靶向篩選抗TB藥物研發的策略幾乎都是尋找Mtb關鍵代謝酶的抑制劑。

    研究人員發現GK可能成為抗TB藥物的新靶標。新的喹啉類化合物Z0930/Z0933以前藥的形式起作用。其活性形式通過與脯氨酸競爭結合GK增強而非抑制GK的活性,可以破壞脯氨酸合成通路的反饋抑制,進而影響電子傳遞鏈,導致產生過多的活性氧(reactive oxygen species,ROS),從而殺死Mtb。突變的GK活性不受化合物Z0930/Z0933的影響,從而導致Mtb可以忍受較高濃度這類化合物。GK的突變點A226S可能位于Z0930/Z0933結合位點。

    該研究揭示了GK可能成為抗TB藥物的新靶標;靶向GK的化合物等經過優化、改造可能開發出具有新機制的抗Mtb的候選藥物;基于靶標的抗TB藥物發現策略,不應僅僅是篩選抑制劑,酶活性增強劑同樣也有望成為新藥。

    據了解,該研究首次報道了小分子增強而不是抑制代謝酶的活性可成為潛在抗TB藥物的新策略。

    相關論文信息:https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2019.05.003

     
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